記憶③ - 幻想の近現代

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今回は記憶の英語版Wikipediaの翻訳をします。翻訳のプロではありませんので、誤訳などがあるかもしれませんが、大目に見てください。翻訳はDeepLやGoogle翻訳などを活用しています。

学問・思想・宗教などについて触れていても、私自身がそれらを正しいと考えているわけではありません。

記憶
遺伝
乳幼児期
エージング
記憶障害
影響を与える要因
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最後に

記憶

遺伝

ヒトの記憶の遺伝に関する研究はまだ始まったばかりだが、ヒトやヒト以外の動物の記憶との関連性については多くの遺伝子が調査されている。初期の成功例としては、APOE（訳注：アポリポプロテインE）とアルツハイマー病の記憶障害との関連が注目された。記憶の正常な変化に関連する遺伝子の探索は続いている。記憶の正常な変化の最初の候補の1つは、KIBRA（訳注：腎臓および脳発現タンパク質）というタンパク質であり、これは遅延時間の間に物質が忘れられる割合と関連しているようである。記憶は神経細胞の核に保存されているという証拠がいくつかある。

遺伝的背景

いくつかの遺伝子、タンパク質、酵素は、記憶との関連性について広範囲に研究されている。長期記憶は、短期記憶とは異なり、新しいタンパク質の合成に依存している。これは細胞体の中で行われ、ニューロン間のコミュニケーション力を強化する特定の伝達物質、受容体、新しいシナプス経路に関係している。シナプスの強化に貢献する新しいタンパク質の生成は、細胞内で特定のシグナル物質（海馬の神経細胞内のカルシウムなど）が放出された後に引き起こされる。海馬細胞の場合、この放出は、重要かつ反復的なシナプス信号伝達の後に排出されるマグネシウム（結合分子）に依存している。マグネシウムが一時的に排出されることで、NMDA受容体が解放され、細胞内のカルシウムが放出される。このシグナルは、遺伝子の転写や強化タンパク質の構築につながる。

長期増強（LTP）で新たに合成されるタンパク質の一つは、長期記憶の維持にも重要である。このタンパク質は、PKMζとして知られるプロテインキナーゼC（PQC）という酵素の自律的に活性化された形態である。PKMζは、活動に依存したシナプス強度の増強を維持しており、PKMζを阻害すると、短期記憶には影響を与えずに、確立された長期記憶が消去されたり、阻害剤が除去されると、新たな長期記憶を符号化して保存する能力が回復したりする。また、長期記憶の持続にはBDNF（訳注：脳由来神経栄養因子）が重要である。

また、シナプス変化の長期安定化は、軸索ブートン、樹状突起スパイン、シナプス後密度などのシナプス前後の構造が並行して増加することで決定される。分子レベルでは、シナプス後の足場となるタンパク質PSD-95やHOMER1cの増加が、シナプス拡大の安定化と相関していることが示されている。cAMP 応答配列結合タンパク質（CREB）は、短期記憶から長期記憶への定着に重要な役割を果たすと考えられている転写因子で、アルツハイマー病ではその発現が低下すると考えられている。

DNAのメチル化と脱メチル化

強烈な学習イベントにさらされたラットは、たった1回のトレーニングでも、そのイベントの記憶を生涯にわたって保持することがある。このような出来事の長期記憶は、最初は海馬に保存されているようだが、この保存は一過性のものである。長期記憶の多くは、前帯状皮質で行われているようである。このような露出を実験的に行ったところ、トレーニングの1時間後と24時間後に、ラットの海馬の神経細胞ゲノムに5000以上の異なるメチル化されたDNA領域が現れた。このようなメチル化パターンの変化は、発現低下（ダウンレギュレーション）を受けた多くの遺伝子で生じており、多くの場合、ゲノムのCpGリッチ領域に新たな5-メチルシトシン部位が形成されていた。さらに、他の多くの遺伝子が発現上昇（アップレギュレーション）していたが、これは多くの場合、低メチル化が原因であると考えられる。低メチル化は、DNA中に既に存在していた5-メチルシトシンからメチル基が除去されることで生じることが多い。脱メチル化は、TET酵素やDNA塩基除去修復経路の酵素など、複数のタンパク質が協調して行う。強烈な学習体験をした後の脳神経細胞における遺伝子の誘導と抑制のパターンは、その体験を長期的に記憶するための分子基盤となりうる。

エピジェネティクス

記憶形成の分子基盤に関する研究によると、脳の神経細胞で働くエピジェネティックなメカニズムが記憶能力の決定に中心的な役割を果たしていることがわかっている。記憶に関わる主要なエピジェネティックなメカニズムには、神経細胞のDNAのメチル化と脱メチル化、およびヒストンタンパク質のメチル化、アセチル化、脱アセチル化などの組み換えが含まれる。

記憶を形成するための脳活動の刺激は、多くの場合、神経細胞のDNAに損傷を生じさせ、その後、持続的なエピジェネティックな変化に伴う修復が行われる。記憶形成には、特に非相同末端結合と塩基除去修復のDNA修復プロセスが用いられる。

学習と記憶におけるDNAトポイソメラーゼIIベータの役割

新しい学習体験の際には、一連の遺伝子が脳内で急速に発現する。このような遺伝子の発現は、学習した情報を処理するために必要不可欠であると考えられている。このような遺伝子は、即時型初期遺伝子（IEG）と呼ばれている。DNAトポイソメラーゼIIベータ（TOP2B）の活性は、連想恐怖記憶と呼ばれるマウスの学習経験において、IEGの発現に不可欠である。このような学習経験は、TOP2Bを迅速に起動させ、神経可塑性に機能するIEG遺伝子のプロモーターDNAに二本鎖切断を誘発するようだ。誘発された二本鎖切断が修復されると、IEG遺伝子のプロモーターのDNAが脱メチル化され、これらのIEG遺伝子の即時発現が可能になる。

学習経験中に誘発された二本鎖切断は、すぐには修復されない。プロモーターにある約600の制御配列とエンハンサーにある約800の制御配列は、トポイソメラーゼ2-β（TOP2B）によって引き起こされる二本鎖切断に依存して活性化されるようである。特定の二本鎖切断の誘導は、その誘導シグナルに関して特異的である。神経細胞をin vitroで活性化した場合、TOP2Bによって誘発される二本鎖切断のうち、22本だけが神経細胞のゲノムに発生する。

このようなTOP2Bによる二本鎖切断は、非相同末端結合（NHEJ）DNA修復経路の少なくとも4つの酵素（DNA-PKcs、KU70、KU80、DNA LIGASE IV）を伴う。これらの酵素は、約15分から2時間で二本鎖切断を修復する。このように、プロモーターの二本鎖切断は、TOP2Bと少なくともこれら4つの修復酵素と関連している。これらのタンパク質は、標的遺伝子の転写開始点付近に位置する1つのプロモーターヌクレオソーム（1つのヌクレオソームに巻き付いているDNA配列は約147塩基ある）上に同時に存在する。

TOP2Bによって導入された二本鎖切断によって、RNAポリメラーゼが結合する転写開始点にあるプロモーターの一部は、関連するエンハンサー（調節配列参照）に物理的に移動できるようになるらしい。これにより、転写因子やメディエータータンパク質が結合したエンハンサーは、転写開始点で一時停止しているRNAポリメラーゼと直接相互作用し、転写を開始することができる。

マウスの文脈的恐怖条件付けは，それが起こった場所の長期記憶と恐怖をマウスに与える．文脈的恐怖条件付けは，マウスの脳の内側前頭前野（mPFC）と海馬のニューロンに数百のDSBを引き起こす。これらのDSBは、学習や記憶に重要なシナプスプロセスに関わる遺伝子を主に活性化する。

乳幼児期

1980年代半ばまでは，乳児は情報をコード化し、保持し、取り出すことができないと考えられていました。しかし、最近の研究では、生後6カ月の乳児でも、24時間後に情報を思い出すことができることがわかってきた。さらに、6ヵ月児は24時間後に、9ヵ月児は5週間後に、20ヵ月児は12ヵ月後に情報を思い出すことができるなど、年齢が上がるにつれて、より長い期間情報を保存できることが明らかになっている。また、年齢が上がるにつれて、情報をより速く記憶できるようになることがわかっている。14ヵ月児は3段階の手順を1回体験しただけで思い出すことができるのに対し、6ヵ月児は約6回体験しないと思い出すことができません。

6ヶ月児は短期的な情報を思い出すことはできても、時間的な順序を思い出すことは困難である。乳児が2段階の動作を正しい時間的順序で思い出すことができるようになるのは、生後9カ月になってからである。つまり、ステップ1を思い出してからステップ2を思い出すことができる。言い換えれば、2段階の動作順序（おもちゃの車をベースに入れ、突込み棒を押し込んでおもちゃを反対側に転がすなど）を真似させた場合、9カ月児は手順の動作を正しい順序（ステップ1、ステップ2）で真似する傾向があります。一方、6ヵ月児は、2つのステップのうち1つのステップしか思い出せません。このような年齢差は、海馬の歯状回や神経ネットワークの前頭葉の構成要素が、生後6カ月では十分に発達していないことが原因ではないかと研究者は指摘している。

実際、「乳児期健忘」という言葉は、乳児期に忘却が促進される現象を指す。重要なのは、乳児期健忘症は人間に特有のものではなく、前臨床研究（げっ歯類モデルを使用）では、この現象の正確な神経生物学についての洞察が得られることである。行動神経科学者のJee Hyun Kim博士による文献のレビューによると、幼少期の物忘れが加速するのは、少なくともこの時期に脳が急速に成長することが原因であると考えられている。

エージング

アルツハイマー病の特徴的な症状の1つである記憶喪失は、高齢者にとって重要な問題の1つです。しかし、通常の加齢における記憶喪失は、アルツハイマー病と診断された場合の記憶喪失とは質的に異なります(Budson & Price, 2005)。加齢に伴い、前頭葉に依存した記憶作業のパフォーマンスが低下することが研究で明らかになっている。高齢者では、情報を学んだ時間的順序を知るタスク、情報を学んだ特定の状況や文脈を思い出すことを必要とするソース記憶タスク、将来の行為を思い出すことを必要とする前方視的記憶タスクで障害が発生する傾向がある。高齢者は、予定表を使うなどして、前方視的記憶の問題を解決することができる。

26歳から106歳までの人の前頭葉皮質について、遺伝子転写プロファイルが決定された。その結果、40歳以降、特に70歳以降に発現が低下する遺伝子が多数確認された。中でも、記憶や学習に中心的な役割を果たす遺伝子は、加齢による減少が顕著であった。また、発現が低下した遺伝子のプロモーターには、酸化的損傷と思われるDNA損傷が顕著に増加していた。DNA損傷は、記憶や学習に関わる選択的に脆弱な遺伝子の発現を低下させる可能性が示唆された。

記憶障害

現在の記憶に関する知識の多くは、記憶障害、特に健忘症の研究から得られている。記憶の喪失は健忘症として知られている。記憶喪失は、以下のような広範囲の損傷によって起こる。(a)海馬、歯状回、小脳、扁桃体、海馬傍皮質、内耳皮質、周囲皮質などの内側側頭葉の領域、または(b)視床の背内側核や視床下部の乳頭小体などの正中線間脳領域。記憶喪失には様々な種類があり、その形態を研究することで、脳の記憶システムの個々のサブシステムの明らかな欠陥を観察し、正常に機能している脳におけるそれらの機能を仮説することが可能になっている。また、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経疾患も記憶や認知に影響を与える。高次脳機能障害（高次脳機能症候群）は、個人の自伝的記憶に影響を与える障害で、本質的には、そうでなければ記憶されないような小さな詳細を忘れることができないことを意味する。コルサコフ症候群は、コルサコフ精神病、健忘症症候群とも呼ばれ、前頭前野の神経細胞が広範に失われたり縮小したりすることで記憶に悪影響を及ぼす脳の器質的疾患である。

障害ではないが、記憶からの単語検索の一般的な一時的な失敗は、Tip-of-the-tongue（舌先現象）である。しかし、アノミック失語症（名目失語症またはアノミアとも呼ばれる）の患者は、脳の前頭葉および頭頂葉の損傷のために、継続的に舌先現象を経験する。

記憶障害は、ウイルス感染後にも起こる。COVID-19から回復した患者さんの多くが記憶障害を経験している。また、SARS-CoV-1、MERS-CoV、エボラウイルス、さらにはインフルエンザウイルスなど、他のウイルスも記憶障害を誘発する可能性がある。

影響を与える要因

干渉は暗記と検索を妨げることがある。干渉には、新しい情報を学習することで古い情報を思い出しにくくなる「遡及的干渉」と、事前に学習したことで新しい情報の想起が妨げられる「先行的干渉」がある。干渉は忘却につながるが、古い情報が新しい情報の学習を促進する状況があることを念頭に置くことが重要である。例えば、ラテン語を知っていると、フランス語などの関連言語の学習に役立つことがある。この現象はポジティブ・トランスファーと呼ばれている。